癌症的特征之一是基因组不稳定性，即在细胞分裂过程中基因组发生突变的倾向增加。这种基因组不稳定性反过来触发细胞内的固有免疫传感器，识别从细胞核泄漏到细胞质中的遗传物质片段。这种情况在癌症治疗中可能是有益的，因为它可以导致趋化因子的释放，招募免疫细胞进入肿瘤，在癌细胞失控之前将其杀死。但不幸的是，一些癌症能够激活免疫检查点反应以逃逸免疫系统杀伤。近年来开发的基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法，例如靶向CTLA-4或PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断疗法（ICB），可以通过抑制免疫检查点反应，诱导针对多种癌症类型的强劲和持久的治疗效果。然而，有相当比例的癌症患者对该疗法没有响应或产生耐药性。如果能在诱导癌症自主免疫刺激信号的同时，限制PD-L1介导的免疫逃逸，应该能够增强抗肿瘤免疫反应，实现更好的癌症治疗效果。2024年1月31日，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在 Cell 期刊发表了题为：SMARCAL1 is a dual regulator of innate immune signaling and PD-L1 expression that promotes tumor immune evasion 的研究论文。该研究表明，DNA损伤应答（DDR）因子SMARCAL1通过两种互补机制促进癌症免疫逃逸。靶向抑制SMARCAL1能够诱导癌症自主免疫信号，同时下调了PD-L1水平，从而对癌症造成双重打击，产生更好的癌症治疗效果。这些发现确定了SMARCAL1作为抗肿瘤免疫的调节器，是一个有前途的癌症免疫治疗新靶点
基因组不稳定性可以触发固有免疫反应，促进对肿瘤的免疫排斥，然而，癌细胞往往通过过度表达免疫检查点调节因子（例如PD-L1），来逃逸这些反应。在这项研究中，研究团队通过CRISPR-Cas9基因组筛选，发现SNF2家族DNA转位酶SMARCAL1是一个有利于肿瘤免疫逃逸的因素，其通过双重机制——抑制固有免疫信号、诱导PD-L1介导的免疫检查点反应，发挥促免疫逃逸作用。
从机制上讲，SMARCAL1限制内源性DNA损伤，从而在癌细胞生长过程中抑制cGAS-STING依赖的信号转导。同时，它与AP-1家族成员JUN合作，在PD-L1转录调节元件上保持染色质可及性，从而促进癌细胞中PD-L1的表达。
在黑色素瘤小鼠模型中，SMARCAL1的缺失抑制了肿瘤细胞在基因组不稳定的情况下诱导PD-L1的能力，增强了抗肿瘤免疫反应，并使黑色素瘤小鼠模型的肿瘤对免疫检查点阻断疗法更加敏感。
